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SP2 - Actualités en onco-hématologie

Olivier Bernard

Olivier Bernard (INSERM Gustave Roussy - Paris Saclay, Villejuif)

Maladie de Waldenström : de la cytologie au méthylome

La méthylation de l'ADN est fortement modifiée au cours de la différenciation des lymphocyte B, et des signatures de méthylation spécifiques des étapes de différentiation peuvent être identifiées, comprenant les cellules B mémoires (CBM) et les plasmocytes (PC).
La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est une prolifération clonale des cellules B matures qui se caractérise par un mélange de phénotypes lymphocytaires et plasmocytaires. Nous avons intégré les données de méthylation de l'ADN, de transcription, de mutations géniques somatiques et de phénotype des cellules tumorales de 35 patients atteints de MW (tous mutés pour MYD88) et les avons comparé aux données de lymphocytes B normaux et de plasmocytes. Les patients se séparent naturellement en 2 groupes selon leur profil de méthylation de l'ADN, qui est apparenté soit aux cellules B mémoires, soit aux plasmocytes et à leur équivalent tumoral, le myélome multiple (MM). La comparaison entre les profils normaux et tumoraux a identifé des reprogrammations sélectives des "enhancer" dans les MW de type CBM, et des régions réprimées d'hétérochromatine dans ceux de type PC. Dans les MW de type CBM les régions hypométhylées sont enrichies en motifs correspondant aux facteurs de transcription PU.1, TCF3 et OCT2 et les profils d'expression suggèrent une activité élevée de la voie MYD88/TLR. Les MW de type PC présentent une hypométhylation globale marquée et une surexpression des gènes des histones. Enfin, ces 2 sous-types de MW présentaient des caractéristiques génétiques, phénotypiques et cliniques différentielles. Les MW de type MBC présentent plus de mutations clonales CXCR4 (P = 0,015), de délétion 13q (P = 0,006), de splénomégalie (P = 0,02) et de thrombocytopénie (P = 0,004), tandis que les MW de type PC présentent plus de délétion 6q (P = . 012), de gain de 6p (P = .033), une augmentation de l'utilisation des gènes IGHV3 (P = .002), l'expression de CD38 (P = 4.1e-5) et des caractéristiques de différenciation plasmatique (P = .008). Nos résultats établissent une nouvelle approche pour classer les patients atteints de MW en analysant la méthylation de l'ADN et révèlent des signatures moléculaires divergentes parmi les patients atteints de MW.